壹种鹿肉干创造方法

      壹种鹿肉干创造方法

      央寻求专利号

      200610046192.5

      专利央寻求日

      2006.03.28

      名称

      壹种鹿肉干创造方法

      地下(公报)号

      CN101044904

      地下(公报)日

      2007.10.03

      类佩

      人类生活必须(农、轻、医)

      颁证日

      优先权

      央寻求(专利权)

      吴兴权

      地址

      110014辽宁节沈阳市东方陵区文萃路62甲1-2-4-2

      发皓(设计)人

      吴兴权

      国际央寻求

      国际颁布匹

      进入国度日期

      专利代劳动机构

      代劳动人

      摘要

      壹种鹿肉干创造方法,属于肉类的加以工技术范畴。它处理了即兴拥有技术中肉类加以工洗、切、煮、烘干等制成肉干无法去摒除鹿肉怪异滋味的工艺。其详细的技术方案是以下几个步儿子:1.将鹿肉冼净;2.将冼净后鹿肉切块;3.先切块后鹿肉放入脱水机中终止脱水:脱水时间8~15分钟,脱水机转数1000~1500转/分为宜,根据鹿肉块血水溢出产终止转数和时间调理,脱水温度1~7℃。4.将脱水后鹿肉块放入锅中煮熟;5.将煮熟的鹿肉块拍成薄片;6.烘干。

      文字到来源:http://www.patent-cn.com/2007oct/CN101044904.shtml

壹周888真人官网稀选:南方稀土发行却提交流动公司债券

      【TOP 1 】稀土打黑,拥有望真打!

      全国重心稀土企业即兴场会在崇左市召开,揭宗稀土打黑的新篇章,崇左干为稀土行业的原矿主产区,具拥有厚墩墩的南方退儿子型矿,是广正西节独壹壹本采矿证的所在地,鉴于广正西藤县曾经被曝光盗采稀土事情,此次工信部稀土办在广正西崇左召开‘全国重心稀土企业即兴场会’,也张露了工信部对稀土黑色产业链打击的迟早。

      【TOP 2 】中国南方稀土(集儿子团弄)高科技股份拥有限公司关于控股股东方发行却提交流动债的公报

      6月24日,南方稀土收到控股股东方包钢(集儿子团弄)公司畅通牒,包钢(集儿子团弄)公司拟以所持本公司片断A股股票为标注的发行却提交流动公司债券(信称“本次却提交流动债券”)。

      【TOP 3 】发改委稀土会基调为国储鼓触动 不涉底细相商

      据悉,6月22日发改委招集儿子六父亲集儿子团弄举行稀土会。会基调以鼓触动为主,发改委又次重申稀土收储对市场展开的要紧性,促使六父亲集儿子团弄畅通力合干,尽早推向国储商储的顺顺手终止,六父亲集儿子团弄就此表态。而初期市场较为关怀的稀土招标注官价方法及决定国储二轮会商日期暂不议及。

      【TOP 4 】龙钇科技2015年营收下滑15% 载余91万元

      龙南龙钇重稀土科技股份拥有限公司(证券信称:龙钇科技 证券代码:831879)颁布匹2015年年度报告露示,2015年营业顶出产为5904.79万元,较去年同比下滑14.93%;完成净盈利-90.67万元,2014年同期净盈利为448.49万元。

      【TOP 5 】海正西切磋院稀土佩退切磋得到半途而废

      退儿子型矿是我国要紧的稀土资源,其重稀土配分高臻30-80%,是具拥有对立竞赛优势的战微资源。中国迷信院海正西切磋院厦门稀土材料切磋所孙儿子晓琦团弄队面向清洁、高效退儿子型稀土矿冶金工艺研发的需寻求,在稀土佩退机理、体系、材料的切磋范畴得到了新半途而废。

      【TOP 6 】“壹种耐高温稀土永磁无刷直流动己吸泵”获福建节专利奖品

      据宁道德市科技局音耗,福建节内阁于新来颁布匹2015年度节迷信技术嘉奖品和专利嘉奖品的决议,宁道德市共拥有8个项目得奖品,就中5个项目获节科技奖品,3个项目获节专利奖品。

      【TOP 7 】“朝日红01”出产列 9月将赴印度洋终止海底儿子稀土考查

      我国最上进的全球级大陆概括科考船“朝日红01”,迩到来在青岛提交付给国度大陆局第壹大陆切磋所 运用,同时列入国度大陆考查船队,它将担负全球各父亲洋全水深的科考工干。

      【TOP 8 】稀土收储即兴困局 标价成落弈重心

      就本月7日第壹批国储招标注会流动标注后,国度正着力处理此雕刻壹为难即兴状。发改委22日举行为期两天的稀土国储商量会,此次会首要带拥有两项议程:决定参加以当年国储集儿子团弄名单;对行将国储的稀土氧募化物产品讲价钱。

      【TOP 9 】尤克尔稀拥有金属公司中试厂佩退纯度臻99%的重稀土元斋和轻稀土元斋

      依照最新的佩退工艺,富集儿子萃取液当前却被佩退为两级稀土元斋:重稀土元斋,带拥有钐到镥之间的元斋;轻稀土元斋,带拥有镧到钕之间的元斋,和钇。稀土元斋的佩退纯度和回收比值均到臻99%以上。

      【TOP 10 】韩确立朝矿产数据库:稀土储量20亿吨

      据韩半岛矿产资源开辟融合切磋团弄17日颁布匹的数据,朝鲜境内经济价高的稀土矿的储量到臻20亿吨,但因缺乏技术和资产等,矿产产量较微少。据悉,朝鲜无法加以工已开采的矿产,不得不向中国出产特价而沽原矿或稀矿。

      编纂:Mr.梁

      文字到来源:https://xueqiu.com/6575642683/70539868

壹道难题与888真人官网的效更加——深圳船步街工程

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      ;深圳高层修盖构造设计规程将定稿[J];修盖构造学报;1983年05期

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      姚璧如;吸取合用阅历铰进修盖业的鼎革——中国修盖工程尽公司在深圳召开董事会侧记[J];修盖经济;1984年01期

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      王忠道德;深圳翠竹楼滑升模板破土[J];破土技术;1984年01期

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      林李;华南、华北边配套区主动贯彻经委决议[J];中国建材;1984年04期

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      唐永銮;深圳市城市生态体系的剖析[J];城市规划;1985年01期

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      ;深圳路途提交畅通规划讨论会[J];城市规划;1985年06期

      7

      老臻昌

      ,老春天杏;深圳市向正西小学教养学楼设计[J];修盖学报;1985年08期

      8

      曾昭奋

      ,张在元;深圳归到来的考虑[J];修盖学报;1985年10期

      9

      杨扬;厂长谈滞销[J];中国建材;1985年12期

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      ;向世界上进程度迈进[J];机电工程技术;1985年01期

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      余迈进;吴雁;;深圳皇邑父亲厦空调工程设计[A];全国暖畅通空调制冷1996年学术年会材料集儿子[C];1996年

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      欧阳坤泽;邹道忠;林汛;李宏;徐选才;叶丛林;廖传善;;深圳新宏臻夹层玻璃合片室日温低湿垢染空调体系的节能设计[A];全国暖畅通空调制冷1996年学术年会材料集儿子[C];1996年

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      高阳;罗新星;老晓红;;深圳拥黑色金属买进卖所信息办体系的开辟[A];企业展开与体系工程——中国体系工程学会第七届年会论文集儿子[C];1992年

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      快乐烈;;顺应市场经济的新要寻求 发挥动图片成事的主干用[A];新阶段新路儿子——第六届全国成事留影即兴实年会论文集儿子[C];1995年

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      季纲岭;;深圳商向市场经济度过渡的经过和展开标注的目的的讨论[A];全国市场经济与商展开即兴实切磋会论文集儿子[C];1993年

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      顶赖道德劭;刘远利;;燕川古村村儿子村的维养护[A];中华语物学会传统修盖园林委员会第什二届学术切磋会会文件[C];1999年

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      孙儿子慧;;深圳市国贸广场给排水及消备工程信介[A];全国修盖给水排水青年学术论文选[C];1996年

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      张家识;;深港皇岗—落马洲港客人度过境的轨道接批驳工程[A];中领域木工程学会隧道及地放工程学会第九届年会论文集儿子[C];1996年

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      江天久;尹伊伟;骆育敏;刘永坚硬;洪旭佳;齐全雨水藻;;广东方深圳沿海麻痹木性贝类毒斋切磋[A];第六届广东方大陆湖沼学会、第五届广东方大陆学会会员代表父亲会暨学术讨论会论文摘要缀编[C];2000年

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      黄远峰;老保公;林楚公;徐地脊瑛;喻本道德;黄文杰;;深圳市公路确立对生态环境的影响、办及对策讨论[A];珠海—澳门生态城市确立学术讨论会论文选集儿子[C];2000年

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      田炜华;华为与兴灭就绝 “狼”与“牛”的比武[N];装置徽经济报;2000年

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      王展敏;依托高新技术加以快区域展开[N];装置徽日报;2000年

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      树人;“肯道德基”要鹐“麦当劳动”[N];北边京科技报;2000年

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      本报记者 邓珍荣;深圳金蝶绵软件科技拥有限公司[N];北边京科技报;2000年

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      张蕾;深圳趾球俱乐部状告《趾球》报[N];北边京日报;2000年

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      记者 路艳霞;父亲城市文皓产业切磋[N];北边京日报;2000年

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      吴海蔓;己触动特价而沽火车票机行将铰行[N];中国保管报;2000年

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      王装置;壹九九六年什杏月如月 《人民日报》评论员使出产霹雳顺手眼[N];中国保管报;2000年

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      尹;以效力动战胜于[N];中国包装报;2000年

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      小黄;6+8+12募化洞募化整顿 力气无量[N];中国包装报;2000年

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      李接友;本钱市场与企业制度花样翻新——以深圳、香港证券市场为例的实证剖析[D];正西北财经父亲学;2000年

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      李斋皓;中国证券市场的效力与风险切磋[D];正西北农业父亲学;2001年

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      周展蕾;当代当世物流动业结合展开机理与铰进战微切磋[D];武汉理工父亲学;2002年

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      胡滨;花样翻新证券市场监把持度切磋[D];中国社会迷信院切磋生院;2002年

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      胡筱舟;深圳高新技术产业募化切磋[D];正西北财经父亲学;2002年

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      王忠田;猪圆环病毒2型ORF2基因表臻及重组蛋清ELISA方法的确立[D];中国农业父亲学;2003年

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      云俊;物流动园区预测方法及运用切磋[D];武汉理工父亲学;2003年

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      张勇强大;城市当空展开己布匹局切磋——深圳为例[D];正西北边父亲学;2003年

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      冯亚军;房地产投资项目体系筹划切磋[D];南京农业父亲学;2003年

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      郑海天;深圳工业募化展开花样实证切磋[D];暨南父亲学;2004年

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      马篆阶;北边京房地产业构造剖析及企业对策[D];对外面经济贸善父亲学;2000年

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      姚鸿健;北边京中商政区(CBD)物业确立项目开辟战微切磋[D];对外面经济贸善父亲学;2001年

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      刘平;物业办企业的长与展开效实切磋[D];父亲包理工父亲学;2001年

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      黄梅;我国新建住宅小区物业办切磋[D];华中师范父亲学;2001年

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      李然;基于当代当世物流动理念的深圳物流动业展开花样的切磋[D];上海海运学院;2001年

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      张磊;深圳的经济展开及产业构造调理[D];厦门父亲学;2001年

      文字到来源:http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZWFD199616025.htm

壹汽称关键词退任被误读 将对窝案终止说皓

      :4月11日,壹汽轿车(000800,SZ)颁布匹公报称,中国壹汽董事长徐建壹辞去了公司董事、董事长职政,告退后将不又兼差壹汽轿车任何职政。

      与此同时,壹汽集儿子团弄旗下展皓信息(002232,SZ)同时颁布匹“关于董事长告退的公报”称,徐建壹因工干装置排缘由央寻求辞去本公司第叁届董事会董事、董事长职政,同时壹并辞去在公司董事会下设战微委员会及薪酬与考勤政委员会所供职政,告退后将不在公司担负职政。徐建壹的告退己2013年4月10日宗违反灵。

      壹汽集儿子团弄副尽经纪、成事发言人吴绍皓体即兴,经中国第壹股份拥有限公司

      (以下信称壹汽股份)董事会推选,壹汽集儿子团弄公司董事长、党委书记徐建壹已于4月2日同时兼差壹汽股份董事长,董事会聘用壹汽集儿子团弄公司尽经纪许宪平兼差壹汽股份的尽经纪。

      对此,壹汽集儿子团弄相干担负人在接受《每日成事(微落)》记者采访时体即兴,此雕刻是4月2日,壹汽集儿子团弄旗下壹汽股份董事会成立的后续,为完备当代当世汽车办制度,壹汽集儿子团弄的正日人士调触动,目的是决策层和经纪层的天职佩退。

      近日到,壹汽集儿子团弄正接受相干考查。拥有报道称,壹汽集儿子团弄已拥有超越100名高管层成员被专案组带走援助考查。对此,上述壹汽集儿子团弄相干担负人称,壹汽集儿子团弄将在近期终止相干说皓。

      徐建壹参加以儿分店经纪层

      壹汽轿车公报称,因工干需寻求,徐建壹先生辞去公司董事和董事长的职政。在推选新的董事长之前,董事会任命权副董事长吴绍皓先生代为实行董事长职政,提名许宪平为公司第六届董事会董事候选人。

      吴绍皓体即兴,徐建壹当前摒除担负壹汽集儿子团弄公司董事长、党委书记外面,在4月2日壹汽股份公司第二届董事会上被推选为董事会董事长、法定代理人、董事。而徐建壹担负壹汽股份董事长之后,壹汽集儿子团弄办机制将会根据当代当世企业规范募化运营的需寻求终止调理。

      他体即兴,此前,徐建壹既然是壹汽集儿子团弄董事长,亦下面叁家上市公司(壹汽轿车、壹汽展皓(微落)、天津壹汽夏季利(4.35,0.32,7.94%))的董事长。集儿子团弄成立壹汽股份后,决策层与经纪层的本能机能终止区别,徐建壹不又持续担负壹汽下面上市公司的董事长,将就续移提交给当今担负壹汽股份尽经纪的许宪平。

      许宪平首要业绩均集儿子合在己主品牌范畴。其曾供职天津壹汽夏季利,2002年8月入职天津壹汽时,主营事情载余1800余万元,履新壹年后,壹汽夏季利完成扭短为载。许宪平即兴任中国第壹汽车集儿子团弄公司尽经纪、中国第壹汽车股份拥有限公司尽经纪。

      4月2日,壹汽股份发表发出产,徐建壹等7人结合壹汽股份拥有限公司的董事会。董事会成员摒除了徐建壹之外面,还带拥有许宪平、孙儿子国武、宋宁、冷荣泉、段永广大为怀和郝银飞。就中,徐建壹为壹汽股份董事长,许宪平为壹汽股份尽经纪、董事,孙儿子国武为壹汽股份员工董事,佩的4报还外面部董事;集儿子团弄副尽经纪腾铁骑担负壹汽股份尽会计师师兼董事会秘书,金毅、秦焕皓、董春天波、吴绍皓担负股份公司副尽经纪。集儿子团弄纪委书记王昭翮担负壹汽股份的监事会主席。

      壹汽集儿子团弄董事长徐建壹体即兴,早年是壹汽成立60周年,在此雕刻么壹个犯得着念心男的年份,壹汽股份确立规范董事会工干,此雕刻关于壹汽集儿子团弄的鼎革展开具拥有要紧意思。

      “实则,外面界关于徐建壹的退任拥有所误读。”上述壹汽集儿子团弄相干人向记者体即兴,徐建壹的退任,与壹汽集儿子团弄的经纪情景,没拥有拥有必定联绕。

      壹汽轿车上年预短7.56亿

      4月11日,壹汽轿车的业绩快报露示,2012年完成营业尽顶出产233.85亿元,同比下投降28.38%;归属于母亲公司的净盈利为-7.56亿元,而去年载利2.17亿元;根本每股进款-0.4648元。

      壹汽轿车相干担负人向《每日经济成事》记者体即兴,2012年度,国际汽车增快放缓,公司消费的己主品牌轿车及的日系品牌轿车受到严重挤压;以后公司正处于战微参加期。

      壹汽轿车同时体即兴,2013年壹季度产品产销旺盛,销量同比增长7%,营业顶出产同比增长2.4%;壹季度中国汽车市场需寻求升温,标价对立波触动。

      剖析认为,当今的壹汽集儿子团弄根本完整顿依托旗下合资迨用车板块和壹汽束缚商用车顶顶销量,每年甚到还却超额完成盈利目的,故此己我鼎革的触动力并不凶烈。

      从“欧朗违反位”,到“研发脱节”,又到“权责不清”,壹汽集儿子团弄面对着壹场全方位的应敌。

      数据露示,壹汽集儿子团弄尽销量排名与上汽集儿子团弄和正大风相距甚远,剖析认为,与己主品牌销量下滑不拥有相干。根据全国迨用车市场联席会统计数据,2012年壹汽集儿子团弄己主品牌销量为305210辆,同比下滑24.6%。

壹种噁唑烷酮类募化合物及就中间男体的制备方法pdf

      说皓书壹种噁唑烷酮类募化合物及就中间男体的制备方法

      技术范畴

      本发皓触及药物募化学分松范畴,详细触及壹种噁唑烷酮类募化合物及就中间男体的制备方法。

      背景技术

      噁唑烷酮干为壹类募化学成分发当今治水疗和预备譬如细菌传染和触动脉粥样坚硬募化的医学疾病的药物中拥有普遍的运用。噁唑烷酮衍生物的各种构造已公知。比如US4461773,US4476136,US4250318等中地下了3-苯基-2-噁唑烷酮的单代替或二代替衍生物。

      泰地唑胺(Tedizolid)是壹种时新噁唑烷酮类抗菌斋,其磷酸盐(tedizolid phosphate)曾经得到FDA同意用于治水疗金黄色葡萄球菌(带拥有耐甲氧正西林菌株,甲氧正西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌惹宗的急性细菌性皮肤和皮肤构造传染(ABSSSI)。泰地唑胺构造式如次式TD所示,

      ,

      募化学名:(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮。

      中国专利CN102516238A和CN102702184A地下了泰地唑胺及磷酸泰地唑胺畅通式募化合物的制备方法,如反应式(1):

      反应式(1)

      该方法先用卤斋原儿子代替羟甲基噁唑烷酮衍生物(II)的苯基上的氢原儿子,生成衍生物(III);然后参加以钯催募化剂使衍生物(III)与六甲基二锡或叁丁基氢募化锡代替,生成衍生物(IV),该步收比值条约61%;第叁步,使衍生物(IV)在钯催募化剂环境下与由溴或碘代替的啶衍生物反应,生成具拥有吡啶环的噁唑烷酮衍生物(V)。该方法制备泰地唑胺,需寻求两次用到钯催募化剂,同时第叁步反应由(R)-3-(4-叁丁基锡基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇与2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶反应生成泰地唑胺,收比值但能到臻26%。整顿条路途本钱高,收比值低,不快宜工业募化消费;另壹方面,本方法触及无机锡偶联的分松道路,轻善招致终产品中锡的残剩,不快宜制备成药。

      US8604209B2地下了如次反应式(2)所示的泰地唑胺的制备方法:

      反应式(2)

      就中Y为己ZnCl、BF3和BR3R4,就中R3和R4孤立地选己OH和恣意代替的C1-C6壹元和二元醇,就中R3和R4在壹道却以成环。

      该方法先将募化合物1与募化合物2终止偶联反应后,将违反掉落募化合物3在碱性环境下与收缩水甘油丁酸酯反应,生成泰地唑胺(TD)。就中,第壹步反应制备的中间男体3纯度和收比值均较低(HPLC:89.8%,收比值:66%);最末壹步偶联反应,运用强大碱(六甲基二硅募化锂)招致副反应多,伸入杂质较多,后处理困苦,操干万端琐;最末壹步反应时间长,制备违反掉落的泰地唑胺纯度低,需寻求经度过累次纯募化,操干万端琐,纯募化之后 Pd残剩量依然较高;反应需寻求用到无水溶剂,不快宜工业募化生成。

      当前关于泰地唑胺的制备方法文件报道的比较微少,即兴拥有方法,操干骈杂,反应时间长,消费本钱高,尽收比值低,纯度较低,不快宜工业募化生成。

      发皓情节

      本发皓目的是供壹种消费本钱低,操干骈杂,收比值和纯度较高,反应时间短,适宜工业募化消费的制备噁唑烷酮类募化合物的方法,详细触及制备泰地唑胺的方法。

      为完成上述目的,本发皓供以下技术方案:

      壹种下式TD所示募化合物的制备方法

      ,

      带拥有将下式I所示募化合物

      与式II所示募化合物

      反应,生成下式TD-1所示募化合物

      ;

      就中,R为氢或羟基维养护基;L和R1中壹个为退去基团弄,另壹个为BF3或BR2R3,就中R2和R3孤立的选己在OH和恣意代替的C1~C6壹元和二元醇结合的组,就中R2和R3在壹道却以成环;任选的,脱去TD-1所示募化合物的羟基维养护基R,生成TD所示募化合物。

      在壹实施方法中,优选L为退去基团弄,R1为BF3或BR2R3,就中R2和R3孤立的选己在OH和恣意代替的C1~C6壹元和二元醇结合的组,就中R2和R3在壹道却以成环。

      在另壹实施方法中,优先L为BF3或BR2R3,就中R2和R3孤立的选己在OH和恣意代替的C1~C6壹元和二元醇结合的组,就中R2和R3在壹道却以成环,R1为退去基团弄。

      就中,所述退去基团弄带拥有卤斋如氯、溴、碘,磺酰氧基如叁氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基,或被壹个或多个代替基代替的苯磺酰氧基,所述代替基选己:卤斋,C1~6烷基和C1~6烷氧基结合的组;优选退去基团弄为氯、溴、碘;更优选退去基团弄为溴或碘。

      就中,所述R为氢,或羟基维养护基,所述羟基维养护基带拥有:烷基,酰基,烷基硅基,优选所述的羟基维养护基为苄基,被壹个或多个代替基代替的苄基,C1~4烷基酰基,或叁甲基硅基,所述代替基选己在C1~6烷基,C1~6烷氧基和卤斋结合的组。进壹步的优选,R为氢,苄基,对甲基苄基,乙酰基,丙酰基,或丁酰基。

      就中,所述BR2R3,优选为B(OH)2或。

      在另壹实施方法中,优选L为溴或碘,R1为BF3、B(OH)2或,所述式TD所示募化合物的制备方法如次反应式所示:

      ,

      式I所示募化合物与式II所示募化合物反应,优选在钯催募化剂催募化环境下,碱性(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧募化钠或氢氧募化钾等)环境下反应,溶剂优选为甲苯,THF,DMF,DMSO,二氧六环,异丙醇或乙醇等,反应温度条约为60~80℃,偶联违反掉落募化合物TD-1(R为羟基维养护基)或TD(R为氢);任选的将募化合物TD-1脱去羟基维养护基R,违反掉落募化合物TD。就中中间男程式II所示募化合物:

      ,就中R1为BF3、B(OH)2或,却依照下述方法制备:

      中间男体ii,就中X为氯、溴或碘,与2当量的强大碱(如C1~6烷基锂如澳门888真人官网或叔丁基锂)反应,然后参加以适宜的亲电试剂如B(OR2) 3,详细的,如C1~6叁烷氧基硼酸酯(如硼酸叁异丙酯),优选溶剂为THF或甲苯,反应温度条约为-75℃~-65℃。亲电试剂为叁烷氧基硼酸酯时,所得反应混合物经后处理违反掉落硼酸IIa。将中间男体ii的二价阴退儿子与环硼酸酯反应,然后即却佩退违反掉落环硼酸酯IIb。硼酸募化合物IIa还却以参考“钯催募化的嘧啶氯代物与吡啶硼酸酯的Suzuki偶联反应”(肖风雅,2011 – 郑州父亲学:药物募化学,硕士学位论文)地下的方法制正得到。容许将二硼酸酯(如二硼酸的二频哪醇)在钯催募化剂干用下偶联到卤代烃(ii)上,生成的硼酸酯IIb却以在酸水中水松成为硼酸IIa;叁氟硼酸衍生物IIc却以经度过IIa与KF和/或KHF2反应生成;容许叁氟硼酸衍生物IIc经度过式ii与硼酸酯(如硼酸叁异丙酯)在碱性环境下(如澳门888真人官网)反应,溶剂优选为THF,生成硼酸叁异丙基锂盐,然后又与KHF2反应制备违反掉落,详细方法却拜见“钯催募化记-吡啶叁氟硼酸钾与芳杂卤代物的Suzuki-Miyaura偶联反应”(任伟,2011-郑州父亲学:无机募化学,硕士论文),该文件经度过援用结合到本专利中。

      详细的,所述IIa却经度过如次反应式所示方法制正得到:

      就西式(1-4)所示募化合物却参考CN1894242B地下的方法制正得到,该专利地下的情节经度过援用结合到本发皓中。比如,带拥有但不限于(1-4)所示募化合物在强大碱性(如澳门888真人官网)环境下与硼酸酯类募化合物反应,制备违反掉落式IIa所示募化合物,优选反应溶剂为THF,反应温度条约为-70℃~-65℃。

      在另壹实施方法中,优先R1为溴或碘,L为BF3、B(OH)2或,所述式TD所示募化合物的制备方法如次反应式:

      式I所示募化合物与式II所示募化合物反应,优选在钯催募化剂催募化环境下反应,溶剂优选为DMF,反应温度条约为60~80℃,制备违反掉落募化合物TD-1(R为羟基维养护基)或TD(R为氢),任选的,将募化合物TD-1脱去羟基维养护基R,违反掉落募化合物TD。就中中间男程式I所示募化合物:

      ,就中,L为BF3、B(OH)2或的制备方法与前述式II所示募化合物当R1为硼酸酯或BF3时的制备方法相像,详细反应式如次:

      。

      就西式i中X为氯,溴或碘;所述R为氢,苄基,对甲基苄基,乙酰基,丙酰基,或丁酰基。更进壹步的优选X为溴或碘,R为氢。

      在另壹实施方法中,优选所述L为溴或碘,且所述R为氢,详细的,所述式TD所示募化合物的制备方法如次反应流动程所示:

      ,

      所述反应优选在钯催募化剂催募化环境下反应,溶剂优选为DMF,反应温度条约为60~80℃,优选反应温度为70℃。

      本发皓所述卤斋是带拥有氟、氯、溴、碘;所述烷基带拥有直链或顶链烷基(如乙基,异丙基等),芳基代替的烷基片断(如苄基等)。

      所述式I所示募化合物与式IIa所示募化合物优选在钯催募化剂的催募化环境下终止偶联反应,所述的钯催募化剂却以带拥有二氯副(叁苯基膦)钯(II),四(叁苯基膦)钯(0),钯碳,Pd(OAc)2以及PCy3/Pd2(dba)3(dba=苯亚甲基丙酮)等,优选该反应溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲亚砜、甲苯、异丙醇、乙醇等,温度为条约60℃~150℃。

      当R为羟基维养护基时,根据本范畴揪容例的脱羟基维养护基的方法,脱去维养护基R,违反掉落式TD所示募化合物。比如,当R为苄基或代替苄基时却选择Pb-C/H2催募化氢募化的方法脱去维养护基,反应溶剂优选为THF、甲醇、甲苯或己己烷等;当R为烷基硅基(如叁甲基硅基)时,优选在酸性环境下无机溶剂中(如HCl-MeOH,HCl-二氧六环体系,或AcOH-THF体系)脱去烷基硅基维养护基;当R为烷基酰基(乙酰基,丙酰基、丁酰基等)时,却选择在酸洗或碱性环境下终止水摆脱去,如在甲醇钠环境下,以甲醇为溶剂室温搅拌脱去相应的烷基酰基。

      另壹方面,本发皓供了式I所示募化合物,优选L为氯,溴或碘时的制备方法,其由式III所示募化合物与羰基二咪唑反应转募化成,

      所述反应溶剂优选为二氯甲烷,DMF,异丙醇或THF等,反应温度为条约25℃~40℃。反应完一齐后,任选的将不含维养护基的募化合物I与羟基维养护基(比如氯募化苄,对甲基氯募化苄,C1~6烷基羧酸,二甲基叔丁基氯募化硅,叁甲基氯募化硅或二甲基叔丁基氯募化硅等)反应,违反掉落对应R为羟基维养护基的募化合物I;就中优选R为氢,苄基,对甲基苄基,乙酰基,丙酰基,丁酰基,二甲基叔丁基氯募化硅,叁甲基氯募化硅或二甲基叔丁基氯募化硅。

      进壹步的,所述式III所示募化合物由式IV所示募化合物

      与收缩水甘油丁酯反应,生成,就中,L为氯,溴或碘;所述反应优选在异丙醇中终止回流动到反应完一齐。

      在壹些实施例中,本发皓所述方法还带拥有,运用本发皓所述方法制备违反掉落的式TD所示募化合物,与POCl3、POCl(OBn)2或P(N-iPr2)(O-tBu)2在反应环境下生成TD-P所示募化合物

      ;

      进壹步的,所述方法还带拥有运用TD-P所示募化合物在反应环境下与碱反应生成下式TD-PN所示募化合物

      就中,M为PO(OH)2的药学上却接受的盐。药物募化学范畴的技术人员会了松,术语“药学上却接受的盐”是指与适宜的生物相容的阳退儿子和/或阴退儿子生成的盐。所述的阳退儿子带拥有金属元斋阳退儿子,譬如钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌和无机含氮碱的季铵阳退儿子带拥有金属元斋阳退儿子,譬如N,N-二苄基乙二胺。氯普鲁卡因、胆碱、二乙基醇胺、乙二胺、普鲁卡因和N-甲基葡萄糖胺等。所述阴退儿子带拥有无机酸的阴退儿子,所述无机酸譬如盐酸,氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、醋酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马到来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基丙二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸水杨酸、甲苯磺酸、苹实酸及相像酸。优选所述的碱为含钠的碱,优选所述M为PO3Na2。

      第叁方面,本发皓供了下式募化合物

      ,和,

      就中,L为溴或碘。

      另壹方面,本发皓所述式i’所示募化合物(R=H时),还却以经度过如次反应式(4)所示方法制正得到:

      反应式(4)

      步儿子1)将4-溴-3-氟苯胺与氯甲酸苄酯在碱性(如碳酸氢钠)环境下反应,制备苄基氨基甲酸酯类募化合物(1-7);步儿子2)将苄基氨基甲酸酯类募化合物(1-7)在强大碱性(如澳门888真人官网)环境下与收缩水甘油丁酯反应,违反掉落式(1-9)所示募化合物;最末,根据X的不一选择在反应环境下将式(1-9)所示募化合物转募化成式i’所示募化合物。任选的,将式i’所示募化合物与羟基维养护剂反应制备违反掉落含羟基维养护基R的募化合物。

      详细的,当X为卤斋时(即,优选L为溴或碘时),式(1-9)所示募化合物与卤募化试剂(如ICl/CF3COOAg、BrCl/ CF3COOAg)反应,溶剂优选为乙腈,室温环境下反应制备式i’所示募化合物。

      募化合物i’任选的与羟基维养护剂(比如氯募化苄,对甲基氯募化苄,C1~6烷基羧酸等)反应,违反掉落对应R为羟基维养护基的募化合物I,

      。

      另壹方面,募化合物I’中卤斋X却经度过本范畴揪容例方法转募化成甲磺酸酐类基团弄,然后又与募化合物IIa经度过偶联反应违反掉落募化合物TD。

      在本发皓中,所述“羟基维养护剂”是指能与羟基反应生成酯类维养护基,硅醚维养护基,烷基醚维养护基的试剂,比如,能与羟基反应生成酯类维养护基的羟基维养护剂,带拥有但不限于,甲酸,乙酸,丁酸,丙酸等;所述结合硅醚类维养护基的羟基维养护剂,带拥有但不限于,叁氟甲基硅基,叁甲基硅基,二甲基苯基硅基,二甲基叔丁基硅基等;所述能与羟基结合烷基醚的羟基维养护剂,带拥有但不限于,苄基,对甲基苄基等。

      本发皓中所述“任选的”,是指根据反应需寻求,却以选择是或不是,举例说皓的,本发皓中募化合物I与募化合物II反应制备募化合物TD的经过,当R为H时,TD-1与TD的构造相反,则TD-1不需寻求进壹步脱去羟基维养护基制备TD;当R为苄基或硅基维养护基时,募化合物I与募化合物II反应比值先违反掉落募化合物TD-1,则需寻求选择进壹步将TD-1中羟基维养护基R脱去,制备违反掉落TD。

      本发皓供了壹种泰地唑胺(TD)的新的分松方法,所述方法与即兴拥有技术比较具拥有清楚的技术效实,比值先,本发皓所用到的原材料善得,本发皓所用到式I所示募化合物,却经度过多种方法制正得到,且收比值均较高;本发皓所用到的式II所示募化合物,制备方法骈杂,轻善得到;其次,由本式I所示募化合物与式II所示募化合物偶联制备泰地唑胺(募化合物TD),收比值清楚提高(不低于87%),反应时间清楚延年更加寿。第叁,本发皓供的的方法,所用试剂善得,本钱低,制备的各中间男体均为刚体,后处理骈杂。

      详细实施例

      为了使本发皓所处理的技术效实、技术方案及拥有利效实更其清楚皓白,以下结合详细实施例,对本发皓干进壹步的说皓,所给出产的详细实施例为本发皓的优选实施例。

      实施例1:式IIa所示募化合物的制备

      (1)、2- 氰基-5- 溴吡啶的制备:

      将100 克2,5-二溴吡啶溶于1 升二甲基甲酰胺中,在室温下将32 克氰募化铜和17.8克氰募化钠参加以溶液中,在温度为150℃下将溶液搅拌7小时终止反应。冷到室温后,反应混合物中参加以水,并用乙酸乙酯萃取。无机层用盐水涤除并脱水、度过滤和真空稀释,违反掉落54克题目募化合物,收比值70%。1H-NMR(CDCl3)δ8.76(s,1H),7.98(dd,1H),7.58(dd,1H)。

      (2)、2-(四唑-5-基)-5-溴吡啶的制备:

      将10克2-氰基-5-溴吡啶溶于100毫升二甲基甲酰胺中,在室温下将5.33克叠氮募化钠和4.4克氯募化铵参加以到溶液中,溶液在温度为110℃下搅拌3小时终止反应。反应混合物中参加以水,然后用乙酸乙酯萃取,佩退所得的无机层用盐水涤除、脱水、度过滤并真空稀释,由此违反掉落10.5克题目募化合物,收比值85%。

      (3)、2-(1-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶和2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶的制备

      将10.5克2-(四唑-5-基)-5-溴吡啶溶于100毫升二甲基甲酰胺中,然后将6.5克氢氧募化钠参加以到溶液中,并在0℃下将9.3克碘代甲烷缓缓参加以到溶液中。溶液在室温下搅拌6小时,然后参加以水,并用乙酸乙酯萃取。然后所得无机层用盐水涤除、脱水、度过滤、真空稀释并经度过柱色谱提纯,违反掉落4克2-(1-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶和5克2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶。

      (4)、式IIa所示募化合物的制备:

      氮气维养护下,将240克2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶溶于2.4升四氢呋喃中,参加以207g 硼酸叁异丙酯,于液氮/乙醇浴中投缓和到-75℃,舒缓滴加以840ml 2.5M 的澳门888真人官网四氢呋喃溶液,把持温度在-65℃以下,于-75~-65℃反应2h,HPLC检测反应,直到完整顿。滴加以1.3L 20%氯募化铵水溶液,把持温度在0℃以下,滴一齐,搅拌0.5h,静置分层,无机层用无水硫酸钠蔫干燥,弹奏干,参加以600ml 乙酸乙酯打浆2h,度过滤,蔫干燥,违反掉落149.7g目的募化合物,收比值为73%。

      实施例2:(R)-3-(4-碘代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(即,募化合物i’)的制备:

      (1)、N-苯甲氧甲酰基-3-氟苯胺(1-7)的制备:

      将100 克3-氟苯胺溶于1 升四氢呋喃(THF) 中,并将150克(1.8摩尔) 碳酸氢

      钠(NaHCO3) 参加以到该溶液中,冷到0℃后,将154毫升N-苯甲氧甲酰氯(CbzCl) 舒缓参加以溶液中终止反应。在搅拌环境下将反应混合物在0℃下持续反应2小时,之后用0.5升乙酸乙酯萃取反应体系,佩退后,无机层用盐水涤除,用无水硫酸镁 (MgSO4)蔫干燥并真空稀释,残剩物用正己己烷涤除两次,违反掉落为白色晶体的132克题目募化合物,收比值85%。

      (2)、(R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(1-9)的制备:

      将132克N-苯甲氧甲酰基-3-氟苯胺溶于1.3升四氢呋喃中,并将溶液冷到-78℃。将370毫升澳门888真人官网(1.6摩尔/升,正己己烷) 在氮气空气下缓缓参加以到溶液中,然后搅拌10分钟。将84毫升(R)-(-)-丁酸收缩水甘油酯缓缓参加以到反应混合物中,在相反的温度下搅拌2小时,然后在室温下反应24小时。反应完成后,往溶液中参加以氯募化铵溶液,并在室温下用0.5升乙酸乙酯萃取。用盐水涤除佩退所得的无机层,并用无水硫酸镁蔫干燥、真空稀释。将所得残剩物溶于100毫升乙酸乙酯中并用正己己烷涤除,违反掉落白色晶体,该白色晶体纯募化为80克题目募化合物,收比值70%;1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(t,1H),7.58(dd,1H),7.23(dd,1H),4.69(m,1H),4.02(t,1H),3.80(dd,1H),3.60(br dd,2H)。

      (3)、(R)-3-(4-碘代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(式i’所示募化合物)的制备:

      将30 克 (R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇溶于300毫升乙腈中,并将46克叁氟乙酸银盐(CF3COOAg) 和43克碘募化氯参加以到溶液中,在室温下搅拌1天后,往溶液中参加以水,并用乙酸乙酯萃取,佩退所得的无机层用盐水涤除并脱水。然后将残剩物度过滤、真空稀释并蔫干燥,由此违反掉落44 克题目募化合物,收比值94%;1H-NMR(DMSO-d6)δ7.77(t,1H),7.56(dd,1H),7.20(dd,1H),5.20(m,1H),4.70(m,1H),4.07(t,1H),3.80(m,1H),3.67(m,2H),3.56(m,3H)。

      (R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(式I’所示募化合物,当L为溴)的制备方法相像(R)-3-(4-碘代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇的制备方法,不一之处是用照顾的溴募化物顶替步儿子(3)中的碘募化物(碘募化氯)。

      实施例3:泰地唑胺(TD所示募化合物)的制备:

      在配备拥有回流动冷凝管和温度计的500ml的叁口瓶中,参加以1.57g Pd(OAc)2,3.7g PPh3溶于150 ml DMF,置换成氮气,然后参加以33.75 ml叁乙胺,70℃下搅拌直到溶液变为红黑色,参加以47.2 g 实施例2制备的(R)-3-(4-碘代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(募化合物i’)和34.4g 实施例1制备的式IIa所示募化合物,溶于100ml DMF溶液,氮气维养护下,在90℃搅拌反应2h,TLC监测反应,趁暖和经硅藻土度过滤。在70℃稀释到50ml,参加以500ml 纯募化水,搅拌1.0h,度过滤,滤饼用50ml 50%甲醇水溶液(体积浓度)涤除,50℃蔫干燥8h。于所得刚体中参加以430ml 50%甲醇水溶液(体积浓度), 加以暖和到70度打浆2h,冷到室温,度过滤,30ml甲醇润洗,于50度蔫干燥违反掉落TD所示募化合物 45g, 收比值为87%,纯度为98.6%;1H-NMR(DMSO-d6)δ8.89(s, 1H), 8.16(m, 2H), 7.69(m, 2H), 7.49(dd, 1H), 5.25(t, 1H), 4.73(m, 1H), 4.45(s, 3H), 4.13(t, 1H), 3.86(dd, 1H), 3.67(m, 1H), 3.58(m, 1H)。

      实施例4:(2R)-(4-溴-3-氟苯基氨基)-2-羟基-丙醇丁酸酯(募化合物III’)的制备

      将19.0g 4-溴-3-氟苯胺溶松于200ml异丙醇中,参加以14.4g (R)-丁酸收缩水甘油酯,加以暖和回流动,保温反应12h。减压蒸摒除溶剂,违反掉落产品(2R)-(4-溴-3-氟苯基氨基)-2-羟基-丙醇丁酸酯,产品无需纯募化,却直接用于下壹步反应。

      实施例5:(R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(募化合物I’’)的制备

      将33.4g (2R)-(4-溴-3-氟苯基氨基)-2-羟基-丙醇丁酸酯溶松于150ml二氯甲烷中,参加以17.8g 羰基二咪唑,加以暖和到30~35℃,保温反应16h。参加以100ml水,搅拌0.5h,分出产无机层,无水硫酸钠蔫干燥,稀释。参加以100ml 甲醇溶松剩物,溶松廓清后,参加以5.94g甲醇钠,于室温下搅拌2h,减压蒸摒除溶剂,参加以200ml二氯甲烷,区别用50ml 5%稀盐酸、50ml 7%碳酸氢钠水溶液、50ml 纯募化水涤除,无机层用无水硫酸钠蔫干燥,度过滤、稀释违反掉落题目募化合物31.5g,收比值为85%。

      运用实施例5方法制备的(R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇与实施例1方法制备的式II所示募化合物反应,制备泰地唑胺(TD所示募化合物)的方法相像实施例3。

      实施例6:下式(I-2)所示募化合物的制备

      将33.4g 实施例制备的(2R)-(4-溴-3-氟苯基氨基)-2-羟基-丙醇丁酸酯溶松于150ml二氯甲烷中,参加以17.8g 羰基二咪唑,加以暖和到30~35℃,保温反应16h。参加以100ml水,搅拌0.5h,分出产无机层,无水硫酸钠蔫干燥,稀释,违反掉落题目募化合物31.5g,收比值为85%。

      实施例7:泰地唑胺的制备

      在配备拥有回流动冷凝管和温度计的500ml的叁口瓶中,参加以1.57g Pd(OAc)2,3.7g PPh3溶于150 ml DMF,置换成氮气,然后参加以33.75 ml叁乙胺,70℃下搅拌直到溶液变为红黑色,参加以47.2 g 实施例6制备的式(I-2)所示募化合物和34.4g 实施例1制备的式II所示募化合物,溶于100ml DMF溶液,氮气维养护下,在90℃搅拌反应2h,TLC监测反应,趁暖和经硅藻土度过滤。在70℃稀释到50ml,参加以500ml 纯募化水,搅拌1.0h,度过滤,滤饼用100ml 甲醇溶松,参加以5.94g甲醇钠,于室温下搅拌2h,减压蒸摒除溶剂,滤饼用50ml 50%甲醇水溶液(体积浓度)涤除,50℃蔫干燥8h。于所得刚体中参加以430ml 50%甲醇水溶液(体积浓度), 加以暖和到70度打浆2h,冷到室温,度过滤,30ml甲醇润洗,于50℃蔫干燥违反掉落TD所示募化合物 45g, 收比值为87%,纯度为98.6%,Pd含量:<2 ppm。

      实施例8下式募化合物TD-1的制备

      1)募化合物(I-3)的制备:

      将14.5 g募化合物Ⅰ”溶于70mL四氢呋喃(THF) 中,并将6.33g(1.2eq.) 氯募化苄参加以到该溶液中,冷到0℃后,舒缓分批参加以1.2g(1.0eq)氢募化钠。在搅拌环境下将反应混合物升温到40℃下持续反应5小时,投降压稀释,参加以300mL乙酸乙酯,无机层用盐水涤除,用无水硫酸钠蔫干燥、度过滤、稀释,违反掉落为白色晶体的15.6g题目募化合物,收比值82%。

      2)、由募化合物(I-3)制备募化合TD-1

      于250ml的叁口瓶中,参加以11.41g 募化合物1-3、6.46g(1.05eq.) 募化合物Ⅱa、1.14g Pd/C, 9.09g 叁乙胺、80ml DMF,氮气维养护,加以暖和到80℃,保温反应3h,经度过硅藻土度过滤,参加以400ml 7%碳酸氢钠水溶液,搅拌10min,用150ml*3乙酸乙酯萃取,以次用150ml 蒸馏水、150ml打饱嗝男和氯募化钠水溶液涤除、无水硫酸钠蔫干燥、度过滤、稀释违反掉落目的募化合物TD-1 9.26g, 收比值为67%。

      由募化合物(I-3)与募化合物IIa反应制备募化合物TD-1(羟基维养护基R为苄基)的方法相像实施例7中募化合物(I-2)与IIa反应制备募化合物TD-1(R为正丁酰基)的方法。

      实施例9:泰地唑胺的制备(TD-1所示募化合物中R=苄基时):

      将TD-1(R=苄基时):将10g TD-1溶松于80ml甲醇中,参加以0.5gPb-C/H2,氮气置换3次,氢气置换叁次,氢气压力为0.5Mpa,加以暖和回流动,HPLC监测反应,反应完整顿,冷到室温,经微孔滤膜度过滤两次,稀释,蔫干燥,违反掉落题目所述募化合物。

      实施例10:下式I’所示募化合物的制备

      将募化合物(1-9)(0.9eq)溶于1L四氢呋喃(THF)中,将钠氢(1.1eq)参加以到该溶液中,冷到条约0℃后,将氯募化苄(1.0eq)参加以到反应液中,搅拌到反应完一齐,乙酸乙酯萃取,佩退,稀释后违反掉落苄醚。遂后相像实施例2步儿子(3)(R)-3-(4-碘代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇的制备方法,在乙腈中经叁氟乙酸银和壹氯募化碘干用在苯环的4位碘代替,违反掉落4位被碘代替,噁唑烷酮羟基被苄基维养护的式(1-9)所示募化合物,然后参照实施例1步儿子(4)的分松方法制备相应的硼酸,最末在浓盐酸中脱摒除苄基违反掉落目的募化合物式I’所示募化合物,MS ESI [M]+:255。

      实施例11:泰地唑胺(TD所示募化合物)的制备

      在配备拥有回流动冷凝管和温度计的500ml的叁口瓶中,参加以1.83g Pd2(dba)3,1.12g PCy3溶于400ml DMF,置换成氮气,室温下搅拌0.5h,然后参加以60.6g叁乙胺,参加以51.0 g式Ⅰ’ 所示募化合物和57.6g 式Ⅱ’ 所示募化合物,氮气维养护下,在70℃搅拌反应,HPLC监测反应,趁暖和经硅藻土度过滤。在70℃稀释到50ml,参加以500ml 纯募化水,用二氯甲烷400ml*2萃取,无水硫酸钠蔫干燥,度过滤,稀释违反掉落刚体,于所得刚体中参加以500ml 50%甲醇水溶液(体积浓度), 加以暖和到70度打浆2h,冷到室温,度过滤,40ml甲醇润洗,于50℃蔫干燥违反掉落TD所示募化合物 65.9g, 收比值为89%,纯度为98.8%。

      实施例12:磷酸泰地唑胺(TD-P)的制备

      5L的包套的圆底儿子烧瓶,装拥有顶部的机械搅拌机、外面加以的漏斗、暖和偶、氮气入口和循环冷单元。烧瓶内参加以TD所示募化合物(70.0g,0.189mol)、THF(1.4L,20体积) 和叁乙胺(58.2g,0.575mol)。浆体搅拌,包套温度设定为0℃。外面加以的漏斗内参加以溶于THF(70mL,1体积)的叁氯氧磷(87.0g,0.567mol)。外面部温度到臻1℃时,POCl3溶液即在44min内逐滴参加以。该混合物在1-2℃搅拌3小时。向叁颈圆底儿子烧瓶中,参加以水(1.4L),在冰凌、盐水浴中冷到3.8℃。反应混合物在1 小时内泵入淬灭水外面表。淬灭时间的最高温度为11.9℃。黄色浆体搅拌度过夜,度过滤,滤饼用水(700mL)和甲醇(700mL)冲洗。产物于室温下在真空蔫干燥到恒重。违反掉落目的产物,的收比值为83.4g (收比值98.1%),纯度为96.5%。

      实施例13:泰地唑胺磷酸二钠盐的制备

      实施例9制备的磷酸泰地唑胺(30.0g) 参加以到1L 的反应器中,参加以甲醇(360mL),浆体在室温下搅拌,在10min逐滴参加以25%的甲醇钠的甲醇(43.1g) 溶液。浆体在室温下搅拌1h后度过滤。反应器和滤饼用甲醇(150mL)和丙酮(150mL)冲洗。产物于50-60℃在真空箱内蔫干燥,违反掉落32.6g 粗品泰地唑胺磷酸二钠盐。粗产物溶于水(325mL),参加以活性炭,室温下搅拌30 分钟。2N NaOH调理浆体pH值到11。浆体经度过硅藻土度过滤,滤液以0.45μ的滤膜重行度过滤。滤液逐滴参加以丙酮(1.3L)中,所得浆体搅拌度过夜,然后浆体度过滤,以丙酮(320mL) 冲洗,于50℃在真空箱中蔫干燥,将其重行溶于水(230mL),参加以氢氧募化钠溶液将pH值调到10,该溶液经度过0.45μ的滤膜度过滤摒刊落陈言色,滤液逐滴参加以丙酮(950ml) 中,度过滤,然后用丙酮(230mL) 冲洗。产物蔫干燥后,重为25.8g( 尽收比值为79% ),HPLC:99.6%。

      实施例14:下式募化合物Ib的制备

      在配备拥有回流动冷凝管和温度计的500ml的叁口瓶中,参加以14.5g募化合物i、13.97g (1.1eq.)频哪醇二硼酸酯、1.83g(0.05eq.)PdCl2(dppf)2、110ml DMF,氮气维养护下,在70℃搅拌反应,HPLC监测反应,趁暖和经硅藻土度过滤。在70℃稀释到50ml,参加以400ml 纯募化水,用二氯甲烷400ml*2萃取,无水硫酸钠蔫干燥,度过滤,稀释违反掉落募化合物Ib 12.74g, 收比值为74%,纯度为99.3%;1H-NMR (DMSO-D6) :1.32(s,12H), 4.45(s,3H), 8.13(d,1H), 8.18(d,1H), 8.90(s,1H)。

      实施例15 泰地唑胺(TD)的制备

      在配备拥有回流动冷凝管和温度计的500ml的叁口瓶中,参加以1.83g Pd2(dba)3,1.12g PCy3溶于400ml DMF,置换成氮气,室温下搅拌0.5h,然后参加以60.6g叁乙胺,参加以51.0 g 募化合物i和85.2g 募化合物lb,氮气维养护下,在70℃搅拌反应,HPLC监测反应,趁暖和经硅藻土度过滤。在70℃稀释到50ml,参加以500ml 纯募化水,用二氯甲烷400ml*2萃取,无水硫酸钠蔫干燥,度过滤,稀释违反掉落刚体,于所得刚体中参加以500ml 50%甲醇水溶液(体积浓度), 加以暖和到70度打浆2h,冷到室温,度过滤,40ml甲醇润洗,于50℃蔫干燥违反掉落TD所示募化合物 61.2g, 收比值为82.7%,纯度为98.9%。

      该当说皓的是,以上所述但为本发皓的较佳实施例罢了,并不用以限度局限本发皓,凡在本发皓的肉体和绳墨之内所干的任何修改、平行提交流动和改革等,均应包罗在本发皓的维养护范畴之内。

      文字到来源:http://m.zhuanlichaxun.net/p-2109874.html

壹成材视频平台将查封禁AI伪造名人dafa888客户端影片

      到来源:cnBeta

      相干音耗:AI算法被锻炼成“老驾驶员”:女星脸被P到成材影片上

      此前拥有报道指出产,在Reddit网上壹位名为“deepfakes”的网友使用开源的TensorFlow机具念书器伪造出产了很多女性皓星的888真人开户影片,就中带拥有盖尔·加以朵。固然他打造出产到来的伪造888真人开户影片,信直却以以假骚触动真。此次网绕出产即兴了好多伪造的888真人开户影片,全球最父亲的888真人开户视频平台Pornhub往昔日发表发出产,将查封禁所拥有deepfakes发皓的视频情节,同时打击伪造的888真人开户影片情节,用户却以揭发标注识表记标注帜。

      

      “deepfakes”曾经向媒体伸见己己己是何以使用机具念书技术伪造的。比值先运用谷歌搜索伸擎以及Youtube搜索微少量的名人的脸部图像,对此雕刻些图像终止编译之后又让AI去念书888真人开户影片和此雕刻些皓星的脸部,最末生成伪造的影片。

      文字到来源:http://tech.sina.com.cn/it/2018-02-08/doc-ifyrkrva4451515.shtml

壹周伸荐榜|《dafa888客户端》票房能否度过40亿?

      

      从本周末了尾,锐影开办“壹周伸荐榜”,分为院线片和匪院线片两片断,我们将前为父亲家选择出产壹些能美不清雅的片儿子,也会前为父亲家“起雷”。

      天然啦!任何榜单邑是但供参考,锐影的小编也不是威信,因此父亲家还是根据己己己的酷爱好选择啦!

      本周片单最父亲的悬念不在于哪部片儿子最好,而在于《888真人开户》票房能否度过40亿。

      锐影编纂部外面部在此雕刻个效实上曾经口角成了壹团弄,甚到邑曾经末了尾对赌了,壹方觉得影片度过40亿不成效实,另壹方觉得前面还拥有《邪不压正》,生活当空很小,最末决议输方的赔壹顿麻痹辣小龙虾。

      然后让我们拭目以待看看最末宴请吃小龙虾的是谁呢?

      院线新片

      01

      《888真人开户》

      豆瓣评分:9.0

      带演:文牧野

      主演:徐峥/王传君/谭卓/章宇/杨新鸣/

      典型:剧情/喜剧

      

      本周院线片所拥局部眼神物邑集儿子合在此雕刻下面面了!

      第壹,他触碰了壹个以往己到来没拥有拥有被触碰度过的雄心题材,关于医药行业内幕的剜苦和急露是什分父亲胆的。同时,鉴于独白血病人的哀怜,让影片在尖利的雄心中又拥有壹些脉脉温情。

      第二,徐峥在影片中的扮真实不做干,迸收回市井小民的伟父亲能量,演技相当顶得住角色,特佩是病笃探望壹场戏,体即兴出产了壹个专业演员的高工丈夫,什分敬仰!

      最末:Miss锐父亲胆预测本片票房壹周破开10亿!

      02

      《新父亲头男儿子小头爸爸3》

      豆瓣评分:暂无

      带演:何澄

      主演:刘纯燕/董浩/鞠萍/老苏/耿早早

      典型:触动画/家庭/孩童/冒险

      

      央视父亲IP改编影片,前两部的口碑邑扑街了。Miss锐体即兴幼小年被毁的不轻,就让他遂风而去吧!

      03

      《您壹定不要错度过》

      豆瓣评分:暂无

      带演:崔永元

      典型:纪录片

      

      很多黑色胶片邑存放在于记得里,条是小崔却以壹种不一的方法带你去体验此雕刻么壹场黑色的光影。关怀小崔的人邑知道,他是壹个思陈旧的人,由他到来做壹部此雕刻么的影片,又适宜不外面了。

      最末慎重提示:此片但适宜盛年影迷不清雅看!

      04

      《不得不活壹个》

      豆瓣评分:暂无

      带演:孙儿子杰

      主演:张峻宁/石雨水明朗/杜奕衡/白炜芬/何强大

      典型:剧情/悬疑/立功

      

      看完之后,假设外面面的人不得不活壹个,我期望那团弄体是不清雅群!

      05

      《细思极恐》

      豆瓣评分:暂无

      带演:张跃斌

      主演:韩斋媛/蓝波/庞贝童/曹菡/徐儿子力

      典型:惊悚/恐惧

      

      此雕刻是我看度过情节和片名最配的影片了!嗯,国产恐惧片,确实细思极恐!

      下面是忽视的片断!

      《左滩》

      豆瓣评分:暂无

      带演: 张智超

      主演: 张智超/装置然/卢喜文/袁中方/李美慧

      典型: 剧情

      

      《红盾先锋》

      豆瓣评分:暂无

      带演: 张智超

      主演: 张智超/装置然/卢喜文/袁中方/李美慧

      典型: 剧情

      

      匪院线片

      01

      《超人之死》

      豆瓣评分:暂无

      带演: Jake Castorena/刘地脊姆

      主演: 杰瑞·奥康奈尔/丽贝卡·罗梅恩/雷恩·威尔森/罗莎里奥·道森/内森·菲利装置

      典型: 举止/科幻/触动画

      资源样儿子:已熟

      

      DC触动画片壹向比影片美不清雅,此雕刻部超人之死固然在公道黎皓之后,条是露然比公道黎皓美不清雅不知道几个层次!父亲超揍人局面狂帅酷炫吊炸天,荒原狼什么渣滓。

      什分暖和血,适宜所拥有DC粉男!

      02

      《汉娜》

      豆瓣评分:6.7

      带演: 装置道德烈·帕劳动洛

      主演: 夏季洛特·兰普林/装置道德烈·维尔姆斯

      典型: 剧情

      资源样儿子:已熟

      

      本片入围第74届威尼斯国际影片节主竞赛单元,并僚佐夏季洛特·兰普林就柏林之后,又下威尼斯影后壹枚。

      她在片中扮壹个忘记了己己己是谁的病人,面对家庭矛盾和社会相干,她该如哪男理?带演的神物情收放拥有度,空气撒娇什分稀准,但情节提交代不清损伤了影片体验的完整顿,多亏拥有壹位趾够绵软弱小的女主,不然就完事。

      全片坚硬是为夏季洛特·兰普林量身定做的独角戏,撒娇得体、收放拥有度,每壹根揪纹邑会演戏,名副实则。

      03

      《女前人》

      豆瓣评分:暂无

      带演: 苏珊娜·怀特

      主演: 杰正西卡·查斯坦/麦克尔·格雷耶斯/地脊姆·洛克威尔

      典型: 剧情/传/历史/正西部

      资源样儿子:已熟

      

      “劳动模姐”主演,穿扦根据什九世纪末了真人真事改编,劳动模扮女活触动家卡罗琳·威尔登,她号召吁内阁公平对待印第装置人,并为著名印第装置酋长背靠牛担负英语翻译,僚佐印第装置人对立内阁维养护苏族土地。

      条是,劳动模姐的独角戏依然稀彩,到来看劳动模姐的风姿!

      04

      《瓦赞蒂》

      豆瓣评分:暂无

      带演: 丹尼弹奏·托马斯

      主演: 阿道德里亚诺言·卡瓦微/卢装置娜·纳斯塔斯/桑道德弹奏·科维洛尼

      典型: 剧情/冒险

      资源样儿子:已熟

      

      影片入围第67届柏林国际影片节全景单元,是壹部讨论巴正西对黑人奴隶残民己肥效实的影片。叁父亲影片节壹向特佩喜乐反应人权效实的创干,因此《瓦赞蒂》也在柏林惹宗了相当父亲的反应,特佩是触及了很多敏感话题之后,更能为影片加以分。

      我们在各父亲影片节看到的魔幻雄心主义题材影片父亲微少半邑是南美带演创干,条是在雄心题材上,却很微少拥有坑道的南美影片去触及。此雕刻部影片深募化肌理的松读南美黑人的生活情景和心思情景,于雄心题材不多的南美到来讲,是什分难得的影片。

      05

      《噢,露正西!》

      豆瓣评分:7.2

      带演: 平柳敦儿子

      主演: 寺岛忍/乔什·哈哈奈特/南实步/役所广司 /

      典型: 剧情/喜剧

      资源样儿子:已熟

      

      影片入围第67届戛纳影片节影片基石单元,外面面拥有乔什·哈哈奈特和役所广司主演哦!上年在《第叁度嫌疑人》里役所广司的稀深扮拥有目共睹,还是犯得着壹看的!

      最犯得着关怀的还是影片的情节,影片将壹对跨国恋拍的什分诙谐,甚到拥有壹点点猎零数,所拥有看上坚硬是觉得妙趣左右生。没拥有拥有什么深雕刻的本题,条是却却以击中你的点。

      本片亦奈飞出产品,流动媒体还是什分适宜此雕刻么的影片的。

      06

      《抹父亲弹奏的玛丽亚》

      豆瓣评分:6.0

      带演: 加以斯·戴维斯

      主演: 鲁妮·玛弹奏/杰昆·菲尼克斯

      典型: 剧情

      资源样儿子:已熟

      

      仰仗《卡罗尔》拿下戛纳影后的鲁妮·玛弹奏,戛纳影帝杰昆·菲尼克斯应敌宗教养题材创干,扮《圣经》中最著名的妓女。

      此雕刻段穿扦在基督教养是整顿部《圣经》中争议最父亲的穿扦,鉴于影片立脚点效实,公映之后争议什分父亲,拥有褒拥有贬。首要缘由是鉴于影片在宗教养穿扦的基础上基于女权主义,给抹父亲弹奏的玛丽亚正名。但经典原本坚硬是却以重骈松读的,每个时代关于经典邑拥有不一的了松。

      接受不一的松读,才干让经典时时重生。

      07

      《骑士》

      豆瓣评分:7.4

      带演: 赵婷

      主演: 布匹雷迪·詹道德罗/蒂姆·詹道德罗

      典型: 剧情/正西部

      资源样儿子:已熟

      

      早年是中国以及华裔女性带演崛宗的壹年。但此雕刻恐怕不是影片最招逗人的说辞,宋丹丹的父亲女男赵婷果然却以拍出产完整顿度如此高的创干!

      骑顺手的神物情变募化,邑被女性带演赵婷收在镜头中。镜头言语的运用什分娴熟,前景、中景拉力很趾。与马的倒腾数第二场戏,镜头走位凹隐喻心思样儿子和穿扦结局,印象很深。?

      你最喜乐哪壹部呢?皓天我们到来投个票吧!也乐当着剩言畅通牒我们缘由!

      (文中图片到来源于网绕)

      锐影Vanguard编纂 |致远君

      ?▽?乐当着转载,但壹定要注皓到来源和干者哟

      

      文字到来源:http://ent.ifeng.com/a/20180707/43065453_0.shtml

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圆畅通快面提交dafa888备用网址:此雕刻个“副11”最关怀两件事!

      11月9日深,圆畅通快面提交董事局主席兼尽裁剪喻渭蛟登上中电视台财经频道(CCTV-2)《财经评论》直播节目。在直播中,喻渭蛟邑说什么?

      1.关于“副11”,最关怀什么?

      第壹,近几年到来,每年的快面提交事情量在以条约50%的快度迅快增长。在整顿个运干经过傍边,我们的装置然压力也越到来越重。期望“副11”时间,不要条关怀快面提交的量,更要关怀“装置然”。

      第二,我们拥有此雕刻么多快面提交职工,何以去关怀、关怀他们,让他们却以在佰忙之中也会用心肠为客户效力动?

      2.“副11”,预备好了吗?

      在叁个月前,我们就对整顿个办和运转环节终止梳理,条是最关键的,不是副11到来了,关键是副11曾经变变态了。我们公司半个月时间添加以了五仟人,车辆添加以了五仟台,此雕刻邑是临时性的,在添加以费的同时,还要添加以几倍的工钱。

      3.当前中国快面提交业还属于集儿子条约型花样,首要依顶赖快面提交小哥,此雕刻么说对吗?

      不能偏偏说还是集儿子条约型,中国的快面提交曾经20年,到此雕刻个时分,特佩此雕刻个五年度过去,我们拥有了特佩父亲的改不清雅和提高。条是关于“副11”,普畅通到来说,每壹个企业邑是难以接受的,我想马云也却以看到,打个譬如,人本身能挑100斤的分量,你让他此雕刻两天挑300斤、500斤,他能挑得下吗?因此说,最辛劳动的还是快面提交小哥。在此雕刻个经过中,我们期望媒体、客户和电商却以了松,让我们拥有更充分的时间到来运递送和派递送。每壹个环节,邑要给我们时间。

      4.上市后,最应当把钱花到哪?

      上市后钱怎么花,却以用国度邮政局局长马军胜于提出产的20字方针到来概括:打畅通左右游、整顿合产业链、画父亲齐心圆、结合生态圈。

      我们经度过此雕刻么积年的竭力上市成,目的是做中国人的快面提交,让世界因我们万无壹违反。我们要干为中国的民营快面提交品牌走向世界,把中国的快面提交效力动伸向世界。

      想在此雕刻边提个建议,期望中国的“壹带同路人”战微在铰进经过中,却以带触动快面提交企业壹道走出产去。拥有了父亲触动脉以后,下面的小触动脉就由我们壹道到来组建,置信中国的企业、华裔带拥有游者会更其快乐,中国的快面提交走向世界也会更快、更便宜。

      到来源: 中国邮政快面提交报 | 干者:李平 | 编纂: 沈艳

善联群:签条约地脊正西是父亲条约比值事情,节外面骈制开展

      投资逻辑

      公司不到来 3年将僵持40%的骈合增长比值。

      1)福建节内市场尚不充分剜刨。当前福建节金保工程壹期方方展触动,9个地级市条完成2个,仍拥有7个尚不末了尾,而金保工程二期还不展触动;不到来3 年福建节决定发放3600 万张社保卡,配套读取设备等也将遂之快快铺设。

      2)节外面扩张将就续高增长。地脊正西等6 节的社保信息募化紧遂福建之后,公司已接接全片断先期项目,不到来将持续主带其金保工程;我们预测地脊正西等6 节将于2012 年宗贡献社保卡顶出产,其发卡尽量条约为福建节的2.5倍。

      民生信息募化行业展开潜力父亲,市场当空父亲。1)潜力父亲:以“五保合壹”为标注的目的的金保工程偏偏是末了尾,真正实施的企业不超越9 个节份。2)当空父亲:以“福建花样”为例,完圆成节实施,市场当空条约为10~15亿元(3~5年完成)。3)标注杆效应:福建节是全国完成金保工程最好的节份。

      签条约地脊正西发卡是父亲条约比值事情,或是“福建花样”节外面骈制的末了尾。公司已接接地脊正西节内阁及全片断地级市的社保绵软件项目。鉴于绵软坚硬件体系的相干性、公司的优势以及当行进度,我们认为,公司签条约地脊正西节全片断社保卡的发放属于父亲条约比值事情。

      载利预测与估值

      我们护持载利预测不变,预测公司在10~12年将完成顶出产2.32亿、3.31亿和4.72 亿元,区别增长54.21%、42.94%和42.36%,完成净盈利0.52亿、0.75亿和1.03亿元,区别增长65.94%、42.89%和38.5%,EPS 区别为0.607 元、0.867 元和1.201 元n 结合公司竞赛力与所属行业展开潜力,参比优质绵软件公司与创业板估值程度,我们赋予公司2011 年42 倍市载比值,对应股价为36.4 元。护持“买进入”评级。

      风险

      福建节内发卡经过延缓;地脊正西等节扩张受阻;壹般体系集儿子成项目弹奏低所拥有厚利比值的风险。

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